Fils de François-Nicolas, lieutenant d’infanterie, et de Jeanne-Eugénie Collon, il étudie au lycée de La Roche-sur-Yon Il épouse à Lyon le 30 octobre 1899 Blanche Rebatel (1877-1962), fille du docteur Fleury Rebatel, président du Conseil général du Rhône. Cette union lui facilite grandement son entrée en politique.
Entré au conseil municipal de Lyon en 1904, il devient adjoint, puis maire le 3 novembre 1905, en succédant à Jean-Victor Augagneur. Il le reste jusqu’en 1957, avec une interruption sous l’occupation. Son successeur est Louis Pradel.
Il s’engage dans l’affaire Dreyfus aux côtés d’Émile Zola et Anatole France, et fonde la section lyonnaise de la Ligue des droits de l’homme.
En 1924, après que les élections eurent donné la majorité au Cartel des Gauches, il est appelé à la présidence du Conseil par le nouveau président de la République, Gaston Doumergue. Fervent défenseur de la laïcité, il veut alors introduire les lois laïques en Alsace-Lorraine et rompre les relations diplomatiques avec le Vatican, mais il est désavoué par le Conseil d’État sur le premier point et se heurte à l’opposition du Sénat et au risque de velléités indépendantistes locales sur le second. Critiqué pour son laxisme en matière de finances, hésitant dans le remède à donner à la crise - il balance entre un emprunt, souhaité par la droite, et le "prélèvement" sur le capital réclamé par les socialistes - il doit démissionner.
Il préside alors la Chambre des députés pendant un an, mais lorsque Caillaux, ministre des finances, demande, pour résoudre la crise financière, l’autorisation de recourir à des décrets-lois, il descend de la présidence pour dénoncer comme député une procédure qui bafoue la prééminence du parlement. Le cabinet Briand est immédiatement renversé par une telle offensive, et Herriot est nommé président du conseil. Son propre gouvernement ne dure pas trois jours et il doit céder la place à Poincaré, signant la fin du cartel des gauches. Marqué peut-être par ces échecs, il commence à se rapprocher peu à peu de la droite, sans aller toutefois bien loin. En tout cas il a droit aux compliments flatteurs de l’abbé Bethléem, grand pourfendeur de la pornographie, pour avoir interdit l’affichage de journaux « osés » dans les kiosques de Lyon. Une certaine presse de gauche ricane alors car la vie privée d’Herriot n’est pas tout à fait exemplaire et Le Canard enchaîné y fait allusion dans ses contrepèteries, il n’en commence pas moins à gagner la faveur des catholiques.
En 1932 il revient au pouvoir après des élections qui ont marqué une poussée vers la gauche. Durant cette même année, c’est sous son gouvernement que l’appellation du ministère de l’Instruction publique devient ministère de l’éducation nationale. Il est devenu beaucoup plus modéré et l’on a dit que son gouvernement a été le dernier à laisser une impression de calme. Cependant de l’autre côté du Rhin Hitler devient chancelier, le « Fühmeur » Herriot, comme l’appelle Jean Sennep en raison de son amour pour la pipe, n’est pas de taille à lutter contre le Führer : il tombe bientôt. À l’invitation de Staline, Édouard Herriot se rend en 1933 à Moscou. Ce voyage s’inscrit dans la tentative de rapprochement franco-soviétique qui débouchera sur le pacte franco-soviétique de 1935. À cette occasion, il visite l’Ukraine, où sévit alors une famine dramatique. Abusé par la propagande soviétique et les figurants se dressant sur son passage, Édouard Herriot ne se rend pas compte de la famine qui sévit dans le pays et déclare n’avoir vu que « des jardins potagers de kolkhozes admirablement irrigués et cultivés » dans son récit de voyage publié l’année suivante, "Orient", où il fait également l’éloge de la nouvelle Turquie, républicaine et laïque. En 1934, après les émeutes du 6 février, il entre dans le cabinet Doumergue pour lui donner une caution de gauche, mais cette tentative d’Union nationale ne dure pas.
Il reste cependant ministre d’État dans les cabinets Flandin et Laval et tente d’y exercer une influence conciliatrice, mais les difficultés auxquelles se heurte la France dépassent les capacités de son personnel politique ; en 1935, gêné par l’évolution vers la gauche du Parti radical il démissionne de sa présidence et redevient président de la Chambre.
Herriot s’abstint de voter les pleins pouvoirs au maréchal Pétain le 10 juillet 1940.
En 1942 il renvoie sa Légion d’honneur au maréchal Pétain pour protester contre son attribution à des membres de la LVF, ce qui lui vaut d’être assigné à résidence. En août 1944, alors que les armées alliées se dirigent vers Paris, il accepte la proposition de Pierre Laval de réunir les Chambres pour restaurer la Troisième République, mais les ultra-collaborationnistes font échouer cette tentative en demandant aux Allemands de l’arrêter. Il part en déportation.
Il perd quelques amitiés par son attitude modérée lors de l’Épuration mais, quand les passions se calment il fait figure de sage et il retrouve la présidence de la Chambre en 1947. Il est élu membre de l’Académie française le 5 décembre 1946, le dernier des quatorze nouveaux élus de cette année-là. Avec son élection, l’Académie est pour la première fois au complet depuis le début de la guerre, si l’on excepte deux fauteuils dont les titulaires, Philippe Pétain et Charles Maurras, exclus de l’Académie et dont les fauteuils ont été déclarés vacants.
En 1953, sa santé s’étant altérée, il ne peut présider l’élection du président de la République et il est remplacé par André Le Troquer, qui lui succède au début de 1954 quand le vieux maire de Lyon décide de ne plus se représenter.
Il est lauréat du prix international de la paix en 1954.
Il est l’un des fondateurs du Comité du Vieux Pérouges qui a permis de sauvegarder le prestigieux patrimoine de cette cité médiévale.
Les obsèques religieuses de ce vieil anticlérical sont, dans un premier temps, annoncées par le cardinal Gerlier, mais Pierre Mendès France réussit à convaincre la veuve du président de ne pas conduire le convoi funèbre à la primatiale Saint-Jean. Le 30 mars 1957, les funérailles nationales sont retransmises par la télévision depuis la place Bellecour, en présence du président de la République René Coty et du président du Conseil Guy Mollet.
Aujourd’hui, une multitude d’établissements scolaires portent son nom.
